Giáo trình Di truyền học - Chương 18: Điều hòa biểu hiện gen

trong một xoang trung tâm 
Cá c thành phần enzym của 
proteasome cắt protein thành các 
đoạn peptit ngắn; những đoạn 
này sau đó tiếp tục đ−ợc phân 
giải bởi các enzym trong bào tan. 
18.2 
1. Nhìn chung, sự acetyl hóa histone và methyl hóa ADN có 
ảnh h−ởng thế nào đến sự biểu hiện của gen ? 
2. So sánh vai trò của các yếu tố phiên mã chung và các yếu 
tố phiên mã đặc thù trong điều hòa biểu hiện của gen. 
3. Giả sử bạn tiến hành so sánh các trình tự nucleotit của các 
trình tự điều khiển xa thuộc các enhancer của ba gen vốn 
chỉ đ−ợc biểu hiện ở tế bào cơ. Bạn mong đợi điều gì ? 
Tại sao ? 
4. Khi phân tử mARN mã hóa cho một protein nhất định ra 
đến tế bào chất, bốn cơ chế nào giúp điều hòa l−ợng 
protein ở dạng hoạt hóa có trong tế bào ? 
5. Xem kỹ Hình 18.10 và hãy chỉ ra 
một cơ chế nhờ nó protein hoạt hóa màu vàng xuất hiện 
trong tế bào gan, nh−ng không có ở tế bào thủy tinh thể ? 
Xem gợi ý trả lời ở Phụ lục A. 
Kiểm tra khái niệm 
đièu gì Nếu 
 Ch−ơng 18 Điều hòa biểu hiện gen 365 
tử ARN kích th−ớc nhỏ đã rất đ−ợc quan tâm nghiên cứu trong 
những năm gần đây; tầm quan trọng của những phân tử ARN 
này đ−ợc ghi nhận với đỉnh cao là giải Nobel về Sinh lý học và 
Y học năm 2006. 
ảnh h−ởng của tiểu-ARN và ARN can 
thiệp đến sự dịch m" mARN 
Từ năm 1993, một số nghiên cứu đã phát hiện ra các phân tử 
ARN mạch đơn kích th−ớc nhỏ, gọi tắt là tiểu-ARN (miARN 
hay microARN) có khả năng liên kết vào các trình tự bổ sung 
với nó trên các mARN. Các miARN đ−ợc hình thành từ các 
phân tử ARN dài tiền thân; nó tự cuộn gập và chứa một hoặc 
một số cấu trúc “cặp tóc” (dạng sợi kép) đ−ợc giữ với nhau bởi 
các liên kết hydro (Hình 18.13). Sau khi mỗi cấu trúc “cặp tóc” 
đ−ợc cắt khỏi phân tử tiền thân, nó đ−ợc cắt tỉa bởi một enzym 
(gọi là yếu tố xén - Dicer) thành các đoạn ADN sợi kép ngắn 
khoảng 20 bp. Một trong hai mạch sau đó bị phân giải, trong 
khi mạch còn lại (mạch miARN) tạo phức với một hoặc một số 
protein; miARN giúp phức hệ có thể liên kết vào bất cứ phân tử 
mARN nào có trình tự bổ sung với nó. Tiếp theo, phức hệ 
miARN-protein hoặc tiến hành phân giải phân tử mARN đích 
hoặc ngăn cản phân tử này dịch mã. Các số liệu −ớc tính cho 
thấy khoảng 1/3 tổng số gen ng−ời có thể đ−ợc điều hòa qua cơ 
chế miARN; con số này thật đáng ngạc nhiên, bởi vì chỉ hai 
thập kỷ tr−ớc chúng ta không hề biết về sự tồn tại của miARN. 
Sự hiểu biết ngày càng đầy đủ hơn về con đ−ờng điều hòa 
của miARN giúp một phần giải thích đ−ợc một hiện t−ợng khó 
hiểu tr−ớc đó: Đó là, khi các nhà nghiên cứu tiến hành tiêm các 
phân tử ARN sợi kép vào trong tế bào, thì bằng một cách nào 
đó một gen có trình tự t−ơng ứng với ARN bị “tắt” hoàn toàn. 
Họ gọi hiện t−ợng này là sự can thiệp của ARN (ARNi). Sau 
này, hiện t−ợng này đ−ợc biết là do các phân tử ARN can 
thiệp kích th−ớc nhỏ (siARN), có kích th−ớc và chức năng 
giống với các miARN, gây nên. Trong thực tế, các nghiên cứu 
sau này cho thấy trong các tế bào có bộ máy sản sinh ra các 
miARN và siARN; cả hai loại ARN này đều t−ơng tác với các 
protein và gây ra các hiệu ứng t−ơng tự. Cơ sở phân biệt 
miARN và siARN chủ yếu dựa trên bản chất của phân tử tiền 
thân tạo ra chúng. Nếu nh− miARN th−ờng đ−ợc hình thành từ 
một cấu trúc cặp tóc duy nhất trên một phân tử ARN mạch đơn 
tiền thân (xem Hình 18.13), thì siARN th−ờng đ−ợc tạo ra từ 
các phân tử ARN sợi kép dài hơn nhiều (mỗi phân tử ARN tiền 
thân này có thể cùng lúc tạo ra nhiều siARN khác nhau). 
ở trên, chúng ta đã nhắc đến việc các nhà nghiên cứu tiến 
hành tiêm các phân tử ARN sợi kép vào trong tế bào. Vậy, 
những phân tử nh− vậy có tồn tại trong tự nhiên không? Nh− sẽ 
đ−ợc đề cập ở Ch−ơng 19, một số virut có hệ gen là ARN ở 
dạng sợi kép. Do con đ−ờng điều hòa bởi ARNi trong tế bào có 
thể phá hỏng các phân tử ARN sợi kép này, nên có giả thiết là 
con đ−ờng này đã tiến hóa nh− một cơ chế phòng vệ tự nhiên 
chống lại sự lây nhiễm của các virut. Tuy vậy, do khả năng con 
(a) Bản phiên m" miARN 
tiền thân: Phân tử ARN 
này đ−ợc phiên mã từ một 
gen ở giun tròn. Mỗi vùng 
sợi kép đều đ−ợc kết thúc 
bằng một vòng gập đ−ợc 
gọi là “cặp tóc” đồng thời 
tạo ra một miARN (đ−ợc 
vẽ màu vàng). 
Biến đổi chất nhiễm sắc 
(b) Sự hình thành và hoạt động chức năng của miARN. 
Cấu trúc 
“cặp 
tóc” 
Liên kết 
hydro 
Một enzym cắt mỗi 
cấu trúc “cặp tóc” rời 
khỏi phân tử miARN 
tiền thần (sơ cấp). 
Phiên mã 
Hoàn thiện ARN 
Dịch mã Biến tính 
mARN 
Hoàn thiện và 
phân giải protein 
miARN 
Yếu tố 
xén (dicer) 
Phức hệ 
miARN- 
protein 
Phân giải mARN Ngăn cản dịch mã 
Một enzym thứ hai 
đ−ợc gọi là yếu tố 
xén - dicer - xén bỏ 
phần đầu vòng gập 
và phần mạch đơn, 
tại các vị trí mũi tên. 
Một trong hai mạch 
ARN sợi kép bị phân 
giải; mạch còn lại 
(miARN) sau đó hình 
thành một phức hệ 
với một số protein. 
miARN trong phức hệ có 
thể liên kết vào bất cứ 
phân tử mARN nào có 
trình tự gồm ít nhất 6 
nucleotit bổ sung 
với nó. 
Nếu miARN và mARN có trình tự bổ sung suốt dọc chiều dài 
miARN, thì mARN sẽ bị phân giải (hình tr iá); nếu sự t−ơng 
đồng chỉ là một phần, thì dịch mã bị ngăn cản (hình phải). 
 Hình 18.13 Điều hòa biểu hiện gen bởi các miARN. 
Các bản phiên mã ARN sơ cấp đ−ợc biến đổi trở thành các 
miARN; những phân tử miARN này ngăn cản sự biểu hiện của 
các mARN có trình tự bổ sung với nó. 
366 khối kiến thức 3 Di truyền học 
đ−ờng ARNi cũng có thể ảnh h−ởng đến sự biểu hiện của cả 
các gen tế bào chủ, nên con đ−ờng ARNi có thể có nguồn gốc 
tiến hóa khác nữa. Một số loài rõ ràng tự bản thân nó có thể tạo 
ra các phân tử ARN sợi kép tiền thân dài, cũng nh− các phân tử 
ARN nhỏ nh− siARN. Mỗi khi đ−ợc tạo ra, những phân tử 
ARN này có thể can thiệp vào các giai đoạn khác nhau mà 
không chỉ giới hạn trong dịch mã, nh− sẽ đ−ợc đề cập d−ới đây. 
Sự tái cấu trúc chất nhiễm sắc và kìm h"m 
phiên m" bởi các ARN kích th−ớc nhỏ 
Ngoài việc ảnh h−ởng đến sự dịch mã các mARN, các phân tử 
ARN kích th−ớc nhỏ còn gây nên sự tái cấu trúc chất nhiễm 
sắc. ở nấm men, siARN do chính các tế bào nấm men tạo ra có 
vai trò quyết định sự hình thành dị nhiễm sắc tại vùng tâm động 
của nhiễm sắc thể. Các kết quả thực nghiệm đã gợi ý về một 
mô hình giải thích cho vai trò của siARN trong sự hình thành dị 
nhiễm sắc. Theo mô hình này, một bản phiên mã ARN đ−ợc tạo 
ra từ ADN thuộc vùng tâm động của nhiễm sắc thể đ−ợc một 
enzym của nấm men sao chép thành phân tử ARN sợi kép; rồi 
phân tử này tiếp tục đ−ợc biến đổi qua quá trình hoàn thiện để 
tạo nên các siARN. Những siARN này phối hợp với một phức 
hệ protein (khác với phức hệ đ−ợc minh họa trên Hình 18.13) 
và hoạt động giống nh− một “thiết bị quay về nguồn” và h−ớng 
phức hệ trở về vùng trình tự ADN thuộc tâm động. Khi đã ở đó, 
các protein của phức hệ này huy động các enzym đặc biệt đến 
và biến đổi chất nhiễm sắc, và chuyển vùng chất nhiễm sắc này 
thành một vùng dị nhiễm sắc cực kỳ kết đặc tại tâm động. 
Ngoài nấm men, các phân tử ARN làm nhiệm vụ điều hòa 
cũng có thể có vai trò trong sự hình thành dị nhiễm sắc ở nhiều 
loài khác. Trong một số thí nghiệm ở các tế bào chuột và gà, 
khi enzym xén Dicer đ−ợc hoạt hóa, vùng dị nhiễm sắc tại tâm 
động không hình thành. Chúng ta có thể t−ởng t−ợng, điều này 
gây ra hậu quả “thảm khốc” nh− thế nào đối với tế bào. 
Các tr−ờng hợp chúng ta vừa mô tả ở trên liên quan đến sự 
tái cấu trúc chất nhiễm sắc dẫn đến sự ngăn cản biểu hiện gen 
thuộc các vùng lớn của nhiễm sắc thể. Một số thí nghiệm khác 
gần đây còn cho thấy những cơ chế dựa trên ARN cũng có thể 
ngăn cản sự phiên mã của từng gen đặc thù. Rõ ràng, các phân 
tử ARN không mã hóa có thể điều hòa sự biểu hiện của gen ở 
nhiều cấp độ khác nhau. Không có gì đáng ngạc nhiên khi 
nhiều phân tử miARN đến nay đã đ−ợc xác định giữ vai trò 
quan trọng trong quá trình phát triển của phôi - quá trình mà có 
lẽ là ví dụ điển hình nhất cho sự biểu hiện của các gen đ−ợc 
điều hòa và kiểm soát nghiêm ngặt. 
Trong quá trình phát triển phôi ở sinh vật đa bào, một tế bào 
trứng đã thụ tinh (hợp tử) sẽ sản sinh ra nhiều loại tế bào khác 
nhau; mỗi loại có cấu trúc riêng và chức năng t−ơng ứng. Theo 
cách điển hình, các tế bào đ−ợc tổ chức thành các mô, các mô 
đ−ợc tổ chức thành các cơ quan, các cơ quan đ−ợc tổ chức 
thành các hệ cơ quan, còn các hệ cơ quan kết hợp với nhau 
thành một cơ thể hoàn chỉnh. Nh− vậy, mọi ch−ơng trình phát 
triển đều phải tạo ra đ−ợc các loại tế bào khác nhau mà những 
tế bào này có thể hình thành nên các cấu trúc ở bậc cao hơn 
đ−ợc sắp xếp theo một cách nhất định trong không gian ba 
chiều. Các quá trình diễn ra trong sự phát triển ở động vật và 
thực vật đ−ợc nêu chi tiết t−ơng ứng ở các Ch−ơng 35 và 47. 
Trong ch−ơng này, chúng ta chỉ tập trung vào sự lập trình điều 
hòa biểu hiện gen trong mối quan hệ hài hòa với quá trình phát 
triển trên cơ sở phân tích một số ví dụ ở động vật. 
Sự lập trình di truyền đối với quá trình 
phát triển phôi 
ảnh chụp trên Hình 18.14 minh họa sự khác biệt rõ rệt giữa 
một tế bào hợp tử và một cơ thể đ−ợc hình thành từ nó. Sự biến 
đổi đáng kể này là kết quả của ba quá trình có quan hệ chặt chẽ 
với nhau: phân chia tế bào, biệt hóa tế bào và phát sinh hình 
thái. Thông qua sự phân bào nguyên nhiễm (nguyên phân) liên 
tiếp, tế bào hợp tử tạo ra một số l−ợng lớn các tế bào. Nh−ng, 
nếu chỉ có sự phân bào thì sản phẩm tạo gia sẽ chỉ là một khối 
cầu gồm nhiều tế bào giống hệt nhau, chứ không có dạng con 
nòng nọc nh− trên hình. Trong quá trình phát triển của phôi, 
các tế bào không chỉ tăng lên về số l−ợng, mà nó còn trải qua 
sự biệt hóa tế bào, quá trình mà ở đó các tế bào đ−ợc chuyên 
hóa về cấu trúc và chức năng. Hơn nữa, các loại tế bào khác 
nhau không phải đ−ợc phân bố ngẫu nhiên, mà chúng đ−ợc tổ 
chức thành các mô và các cơ quan trong một cấu trúc không 
18.4 Khái niệm 
Ch−ơng trình biểu hiện của các 
gen khác nhau là cơ sở biệt 
hóa tế bào ở s